Bien que la maladie soit décrite depuis le 19ème siècle, l'origine de la SEP reste toujours inconnue. De nombreuses données scientifiques considèrent que la SEP est une maladie multifactorielle dans laquelle intervient à la fois des facteurs propres à l'individu (exemple : des facteurs génétiques) et des facteurs environnementaux (comme le climat, l'alimentation, le mode de vie,...). Des virus pourraient également être impliqués dans le déclenchement de la maladie en entraînant un dérèglement du système immunitaire qui se trompe de cible en attaquant la myéline plutôt que le virus. Mais à ce jour, aucun virus précis n'a été identifié chez les personnes malades.
En fait il faut plusieurs de ces paramètres pour que la maladie se déclenche. Parmis eux se trouvent les facteurs génétiques. Toutefois, la SEP n'est pas une maladie héréditaire, même si dans certains cas (5% à 10%), plusieurs membres d'une même famille sont atteints. Cependant, il faut une interaction entre différents gènes dans un environnement particulier pour que la maladie survienne. La SEP n'est pas non plus contagieuse.Certaines expériences disent aussi que cette maladie peut être déclanchée par trop de stress ou bien un choc émmotionnel (accident, perte d'un proche, ...).